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La Peligrosa Promesa de la Terapia de Genes

Sophia M. Kolehmainen

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La investigación sobre la primera fatalidad de un participante de un experimento en terapia de genes reveló:

  • una falta de consentimiento informado por parte de los pacientes;
  • un uso cuestionable de tipos de voluntarios para las pruebas;
  • un control gubernamental e institucional inadecuados;
  • doctores con agendas en conflicto de intereses.

February 2000

La terapia de genes no ha demostrado ser exitosa en la cura de las enfermedades.

A mediados de la década de los 80, los científicos comenzaron a alabar las promesas de la terapia de genes. Conceptualmente (y considerando al mundo solo al nivel sub-microscópico), la terapia de genes es una solución lógica y directa a las enfermedades genéticas: si un gen parece estar causando una enfermedad, entonces, con el fin de curar dicha enfermedad, los científicos deben remover a ese gen “malo” y substituirlo o añadir a un gen “bueno.” La realidad es mucho más compleja. A pesar de que en los Estados Unidos se han aprobado más de trescientos protocolos de terapia de genes para pruebas en humanos, involucrando a más de cuatro mil pacientes, la terapia de genes aún falla en cumplir sus promesas de curar cualquier enfermedad genética.

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Los científicos proponen que este nuevo polímero es tan efectivo como los virus para la terapia de genes. Credit: Jordan Green - MIT

Jesse murió a causa de un experimento de terapia de genes.

Jesse: la terapia genética que salió mal

El 17 de Septiembre de 1999, el joven Jesse Gelsinger, de 18 años de edad, falleció como resultado de su participación voluntaria en un experimento de terapia genética, convirtiéndose así en la primera víctima humana conocida de esta tecnología. La experiencia de Jesse ilumina a varios elementos importantes de la terapia de genes que deben ser seriamente considerados por las agencias gubernamentales, los científicos y el público en general como evidencia de la necesidad de regular o supervisar a esta tecnología.

Jesse tenía una enfermedad genética bastante rara, conocida como deficiencia de ornitina transcarbamilasa (OTC en sus siglas en inglés), la cual afectó su habilidad de eliminar el amoníaco de su cuerpo. El amoníaco es un producto normal, pero tóxico, del metabolismo de las proteínas. La mitad de los niños con OTC mueren durante el primer mes de vida y la otra mitad muere antes de su quinto cumpleaños. Jesse tenía una forma leve de la enfermedad pues algunas de sus enzimas estaban funcionando normalmente. Él era capaz de controlar su enfermedad a través de la dieta y con el uso de medicamentos, aunque él tenía que tomar 32 pastillas cada día.

El protocolo experimental para el cual Jesse se prestó voluntariamente no tenía posibilidad de proveer ningún beneficio a él o a los otros voluntarios.

Irónicamente, Jesse no se hubiera beneficiado del experimento.
La terapia tenía el propósito de ayudar a bebés con enfermedades genéticas poco comunes.
  • El protocolo estaba diseñado sólo para probar la seguridad de un tratamiento que podría ser usado en bebés con la forma letal de OTC.

  • Los científicos que diseñaron el protocolo en el Instituto de Terapia de Genes de la Universidad de Pennsylvania, los Drs. James Wilson y Mark Batshaw, creían que el OTC podía ser superado con la terapia de genes.

  • Ellos esperaban poder inocular a los bebés sufriendo OTC con genes que les ayudarían a producir a las enzimas faltantes.

  • Con el fin de llevar a estos genes a las células del paciente, el Dr. Wilson desarrolló una forma débil de un virus de la gripe (conocido como adenovirus) el cual estaba diseñado para entrar a las células tal y como lo hacen los virus, excepto que en vez de traer enfermedad, supuestamente introduciría el gen corrector del OTC.

  • Wilson y Batshaw esperaban que la inoculación de adenovirus y genes correctivos podría usarse para reducir el número de fatalidades en infantes por medio del control de los niveles altos de amoníaco en los bebés con OTC inmediatamente después del nacimiento.

Wilson y Batshaw trabajaron juntos en el desarrollo del protocolo para OTC y, en 1995, presentaron una aplicación al Comité Asesor sobre ADN Recombinante (RAC) del Instituto nacional de Salud (NIH) y a la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) para ser revisado y aprobado, tal y como es requerido para todos los experimentos humanos que involucran a la terapia de genes.

Los doctores no previeron efectos secundarios serios o fatalidades.

Se determinó que Jesse fue elegible para el estudio y fue asignado al grupo final de sujetos de prueba, el grupo que recibiría la dosis mayor de adenovirus. En ese entonces, los investigadores creían que, en el peor de los casos, las pruebas podrían causar una inflamación del hígado. El 13 de Septiembre de 1999, el Dr. Raper inyectó 30 mililitros de adenovirus con el gen correctivo de OTC al sistema circulatorio de Jesse. De acuerdo a los médicos, Jesse presentó una reacción inmunológica severa a la inyección, resultando en un colapso múltiple de sus sistemas de órganos, lo cual causó su fallecimiento el 17 de Septiembre de 1999, cuatro días después de la inyección de terapia de genes.

La seguridad de la terapia de genes

Las pruebas de terapia de genes han producido las siguientes preguntas:

Algunos animales experimentales murieron antes de las pruebas en humanos.
  • ¿Cuán seguro debe ser un experimento antes de que sea ética su aplicación en seres humanos? Antes del protocolo en humanos, Batshaw y Wilson habían realizado estudios con animales con el fin de probar que la terapia de genes para OTC estaba lista para pruebas en humanos. Citaron a más de 20 experimentos en ratones para probar la eficacia del tratamiento, y a 12 estudios de seguridad en ratones, monos Rhesus y mandriles. Varios monos Rhesus murieron como consecuencia de reacciones inmunológicas intensas a altas dosis de adenovirus, similares a la reacción de Jesse.
Algunos árbitros tenían preocupaciones pero la FDA aprobó los experimentos.
  • ¿Es eficiente el proceso de revisión? La revisión obligatoria de los experimentos de terapia de genes en humanos por el FDA y el RAC supuestamente añade otro nivel de precaución. Sin embargo, los críticos de este proceso han dicho con frecuencia que el margo regulador actual (revisión por el RAC del NIH y aprobación por el FDA) crea un proceso de revisión ineficaz. Cuando Wilson y Batshaw presentaron por primera vez su protocolo para ser revisado por el RAC, los dos científicos del RAC que hicieron la revisión tuvieron reservaciones sobre su aprobación. Sin embargo, las negociaciones que continuaron entre los árbitros federales (incluyendo oficiales del RAC y del FDA) y la Universidad de Pennsylvania resultaron en la aprobación del protocolo.

Como resultado del informe de la muerte de Jesse Gelsinger y las subsecuentes revelaciones de seis muertes adicionales en experimentos de terapia de genes en Nueva York y Massachussets, el RAC del Instituto Nacional de Salud (NIH) convocó una investigación pública de tres días sobre la muerte de Jesse, sobre la conducta de la investigación sobre terapia de genes y sobre la seguridad del uso del adenovirus. El FDA argumentó que:

Después de la muerte de Jesse, se encontraron problemas con el proceso de las pruebas.
  • El hígado de Jesse no estaba funcionando lo suficientemente bien al momento de la inyección de adenovirus y que él no debió ser elegible para el estudio.

  • Los científicos de Pennsylvania había violado las regulaciones del FDA al no reportar información sobre pacientes que habían sufrido efectos secundarios serios que hubieran podido detener a las pruebas.

  • El documento de consentimiento informado que Jesse firmó se desvió del original aprobado por la agencia cuando ésta revisó los protocolos. La nueva forma de consentimiento no hizo mención de las reacciones severas del sistema inmune al adenovirus que resultaron en la muerte de los monos.

El 21 de Enero del 2000, el FDA canceló por tiempo indefinido los experimentos de terapia de genes en seres humanos en la Universidad de Pennsylvania. Las pruebas se mantendrán a la espera hasta que el instituto responda formalmente al informe del FDA y convenza al FDA de que puede seguir las reglas federales designadas para asegurar la seguridad de los voluntarios que participen en los estudios.

Desde el momento en que la noticia de la muerte de Jesse llegó a la atención de los reguladores del gobierno y del público en Septiembre de 1999, más evidencia ha salido a la luz sobre los serios riesgos a la seguridad de los pacientes en otros experimentos de terapia de genes.

  • El NIH recibió 691 informes sobre “serios eventos adversos” en los experimentos de terapia de genes.

  • A pesar de que la estructura reguladora actual requiere a los investigadores notificar prontamente al NIH cuando aparece algún problema, 652 de estos informes nunca habían sido presentados al NIH.

  • Por lo menos dos experimentos de terapia de genes reportaron muertes en sus pacientes. A pesar de que en ambos casos los investigadores decidieron que las muertes no estaban relacionadas al tratamiento de terapia de genes, sus informes indican que, de hecho, los investigadores no pueden concluyentemente determinar la causa de muerte de algunos de los pacientes.

Interés de las corporaciones en a terapia de genes

Además de las dudas sobre la seguridad, el masivo interés por parte de las corporaciones en el desarrollo de terapia de genes trae preguntas que solo pueden ser respondidas con diligencia. El interés comercial intenso en la terapia de genes puede crear conflictos entre las decisiones de negocios y las decisiones médicas.

En el caso de las pruebas de terapia de genes que causaron la muerte de Jesse:

Surgieron preocupaciones acerca de los conflictos de interés.
  • El Dr. James Wilson, director del Instituto de Terapia de Genes de la Universidad de Pennsylvania, también es dueño de una compañía privada llamada Genovo Inc., fundada por él en 1992. Genovo posee los derechos de cualquier descubrimiento hecho por Wilson en su laboratorio de la Universidad de Pennsylvania.

  • A través de este arreglo, Genovo tiene acceso a los descubrimientos de Wilson, minimizando a la vez los riesgos de negocios dado que la compañía puede dejar que el laboratorio haga las pruebas clínicas antes de decidir hacer inversiones.

  • El NIH disminuyó aún más el riesgo a Genovo y maximizó los beneficios a la compañía al financiar las pruebas OTC en las cuales tomó parte Jesse.

  • Genovo también tiene una inversión financiera en la variación del adenovirus que Wilson desarrolló y probó en Jesse durante las pruebas de terapia de genes en humanos. Este adenovirus hubiera sido muy comerciable si hubiera sido exitoso.

  • Además, BIOGEN, una compañía de biotecnología con sede en Cambridge, le ha pagado a Genovo treinta y siete millones de dólares desde 1995 por el derecho de comercializar eventualmente cualquier terapia de pulmón o de hígado desarrollada por Genovo. Genovo comparte este dinero de BIOGEN con el Instituto del Dr. Wilson en la Universidad de Pennsylvania. De hecho, los fondos de BIOGEN representan el veinte por ciento del presupuesto del Instituto. El acuerdo entre Genovo y BIOGEN (el cual está programado para renovación este año 2000) requiere que Genovo demuestre progreso en llevar a la terapia de genes hacia un producto comerciable.

  • En Agosto de 1999, Genovo entró en un acuerdo con GENZYME (otra compañía de biotecnología con sede en Cambridge) para el desarrollo de terapias de genes específicas para el hígado para el tratamiento de trastornos metabólicos.

Voluntarios capaces y deseosos

Las personas con desórdenes genéticos son vulnerables a timos o promesas médicas.

El interés comercial de las corporaciones en la terapia de genes se vuelve aún más inquietante cuando es considerado conjuntamente con el hecho de que las personas están literalmente haciendo fila para ser usados como sujetos en las pruebas clínicas. La terapia de genes es alentadora a las personas que desesperadamente buscan una esperanza de curación. Es una tecnología que es comercializada como una cura para las enfermedades genéticas, enfermedades que por lo general llevan al sufrimiento, lo cual es enteramente injustificable. Si un amigo o un miembro de su familia tiene una enfermedad genética y uno lo ve sufrir sin descanso y sin esperanza de curación, ¿no aceptaría inmediatamente y sin pensar cualquier oportunidad de acabar con ese sufrimiento? Este juego de circunstancias causa mucha preocupación, dado que pone a un grupo de personas muy vulnerables y bienintencionadas en riesgo serio de quedar sin protección adecuada.

Inicialmente, Wilson y Batshaw creyeron que el protocolo debería ser probado en infantes con OTC severa, dado que la terapia estaba diseñada específicamente para estos bebés. Sin embargo, Arthur Caplan, el experto residente en bioética de la Universidad de Pennsylvania, no estuvo de acuerdo. Él dijo que no sería ético experimentar con bebés enfermos, dado que los padres de infantes moribundos se encuentran demasiado estresados como para poder dar un consentimiento informado.

Consecuentemente, Wilson y Batshaw decidieron usar adultos estables para el protocolo, es decir, hombres como Jesse que tenían la enfermedad pero que estaban sobreviviendo con el uso de medicamentos y dietas especiales, y también usar mujeres que acarrean al gen ligado al OTC. Este cambio de infantes moribundos a adultos estables significó que las personas que estaban sobreviviendo a su enfermedad y recibiendo el beneficio de los tratamientos convencionales fueron puestas en riesgo en situaciones que no iban a producir ningún beneficio para ellos.

Algunos participantes han sido forzados a someterse a pruebas de terapia de genes.

Las audiencias del RAC del NIH que se llevaron a cabo después de la muerte de Jesse también hicieron público el hecho de que algunos de los voluntarios para este estudio fueron reclutados de forma coercitiva, usando sitios de Internet y boletines de noticias que detallaban la promesa de la terapia si funcionaba bien y que enfatizaban la necesidad de sujetos humanos. Este tipo de información, puesta en los lugares donde sería vista por una población sensible a los problemas de vivir con una enfermedad genética, también crea dudas sobre cómo obtener voluntarios verdaderamente informados para ser usados en la experimentación

Conclusión

Conclusión: Las pruebas de terapia de genes y los procesos de revisión necesitan ser reevaluados.

La experimentación en humanos en la terapia de genes crea muchas cuestiones. La promesa de la tecnología se representa como muy grande y la realidad de ella es muy peligrosa. La terapia de genes en humanos debe ser seriamente y cautelosamente evaluada. Sin una supervisión más intensa y más efectiva, la muerte de Jesse puede ser la primera de muchas en la terapia de genes. A pesar de que la participación de Jesse en las pruebas humanas no le proveyó a él o a los infantes con OTC ningún beneficio, quizás llevó a algo aún más importante en este campo. La muerte de Jesse ha forzado a los investigadores y a los oficiales del gobierno a:

  • valorar de nuevo el marco actual y la estructura de la investigación en terapia de genes;
  • reexaminar los procedimientos de consentimiento informado;
  • y tomar responsabilidad pública por sus acciones.

Actualización por los Editores de Actionbioscience: A principios de Octubre del 2002, la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) canceló varias pruebas de terapia de genes en los Estados Unidos, a razón de un niño en Francia que desarrolló una enfermedad parecida a la leucemia casi tres años después de haber sido sometido a una terapia de genes. El niño fue uno de cuatro que recibieron la terapia para un trastorno del sistema inmunológico. La FDA no canceló a otros 150 o más pruebas de terapia de genes debido a que estas pruebas estaban dirigidas a enfermedades diferentes a la inmunodeficiencia severa combinada. (Fuente: División de Terapias Celulares y de Genes de la FDA y el periódico Los Angeles Times).

La Dra. Sophia M. Kolehmainen, J.D., es Directora de Programas para el Consejo para la Genética Responsable y miembro de la junta editorial de su revista bimensual, GeneWatch. Ella ha escrito varios artículos sobre las implicaciones sociales, éticas y legales de la genética humana y agrícola y tiene licencia para practicar leyes en el estado de Massachussets. http://www.gene-watch.org/programs/privacy/insurance.html 5/6/09: No longer available.
5/6/09: Sophia M. Kolehmainen, J.D. is now the Deputy Director of The Cedar Tree Foundation.
http://www.cedartreefound.org/staff.html

La Peligrosa Promesa de la Terapia de Genes

Estas referencias están en inglés. Las referencias no han sido traducidas al español dado que la mayoría de los artículos citan fuentes en el idioma inglés.

  • » Committee on Health, Education, Labor, and Pensions. February 2, 2000. “Gene Therapy: Is There Oversight for Patient Safety?” Opening Statement, Hon. Bill Frist. Original source: http://www.senate.gov/~labor/hearings/feb00hrg/020200wt/frist0202/frist0202.htm (no longer available online).
  • » Estate of Jesse Gelsinger. 2000. Civil action filed by Jesse Gelsinger’s family after Jesse’s death; includes details of the clinical trial. http://www.sskrplaw.com/links/healthcare2.html
  • » Food and Drug Administration, USA. March 3, 2000. “Warning Letter.” Letter to Dr. James M. Wilson that the original gene therapy trial violated regulations. http://www.fda.gov/foi/warning_letters/m3435n.pdf (no longer available).
  • » Fox, Joyce E. and Leon E. Rosenberg. 1988. “Toward a Molecular Understanding of Ornithine Transcarbamylase Deficiency.” Advances in Neurology, Vol. 48: Molecular Genetics of Neurological and Neuromuscular Disease. Raven Press: New York.
  • » “Institute for Human Gene Therapy Responds to FDA.” February 14, 2000. Almanac Between Issues. Available online at: http://www.upenn.edu/almanac/between/FDAresponse.html
  • » Lagay, Faith. 2000. “The Legacy of Jesse Gelsinger.” UTMB Quarterly: summer/fall issue. Original source:
    http://www.utmb.edu/utmbmagazine/archive_pdfs/summerfall2000/Body & Soul.pdf (no longer available online).

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